采用 GC/MSD 系统分析压力定量吸入 气雾剂 (pMDI) 中的可萃取化合物

药品生产企业的监管预期是对生产过程中医疗器械中可能存在的可浸出物和可萃取物进行安全性风险评估。 可萃取物是指可以从药品包装材料组分中萃取出的化学物质， 这些物质在最坏的高温环境下会浸入或被溶剂萃取至类似的药物产品中。 可浸出物是包装材料中可渗入药品的化学物质。 可浸出物通常属于可萃取物中的一部分， 在包装材料与药物发生相互作用时还可能形成新的化合物。 化合物转移将涉及到可萃取物与可浸出物之间的关联。 可萃取物决定了可能的化合物转移， 而可浸出物则决定了实际的化合物转移。 如果鉴定出了可浸出物， 那就有必要向美国食品药品监督管理局 (FDA) 和毒理学安全指南咨询可接受含量。 可浸出物/可萃取物的来源包括塑料和弹性体组件、 标签中的油墨和粘合剂、生产过程中产生的残留杂质以及加工、 储存和灭菌过程中产生的降解产物 [1,2]。行业指南和工作组为给药系统和医疗器械中可萃取物/可浸出物的测试分析提供了依据。 产品质量研究学会 (PQRI) 是专为建立可萃取物/可浸出物分析法规指导而设立的领导工作组。 PQRI 也受到了 FDA 的认可， 并已发布了一份包含经口和鼻吸入药品 (OINDP)安全阈值的推荐文件。 其他一些关于可萃取物和可浸出物测试的指 南 和 评 估 包 括 USP<661>、 USP<1663>、 USP<1664>、USP<1665> 中的章节以及国际组织 EP 3.2.2.1 和 EP 3.2.8 中的法规。

本应用简报的目的并不在于提供安全性影响或毒理学信息。近期由 Dennis Jenke [3]、 PQRI 工作组 [4,5] 以及可萃取物/可浸

出物安全信息交流 (ELSIE) 组发布的文章中已经解决了这些问题 [6]。压力定量吸入气雾剂 (pMDI) 是一种属于高风险类别的给药装置（表 1） 。 吸入气雾剂/溶液剂与给药途径高度相关。 通过患者自行吸入， pMDI 以雾化药物混悬液的短脉冲形式精确释放一定药量直达肺部以治疗哮喘和呼吸道疾病。pMDI 中的弹性体、 塑料和金属组件因密切接触而能够使化合物浸入 API 制剂中。 最有可能与 API/推进剂发生相互作用的组件包括： 罐体（金属） 、 喷嘴杯（塑料） 、 两个垫片（橡胶） 、 计量阀

（塑料） 、 O 形圈（橡胶） 、 阀杆（塑料） 、 弹簧（金属） 和致动器喷嘴（塑料）（图 1） 。 API 制剂储存在罐体中， 其中喷嘴杯在重力作用下达到足够的精确剂量。 当患者按压罐体时， 计量阀将精确剂量的药物通过阀杆输送至致动器喷嘴。 橡胶组件（垫片和 O 形圈） 紧贴在阀杆周围以避免阀处于关闭位置时 API 制剂发生渗漏。喷雾口将 API 制剂导入患者肺部（1B） 。pMDI 的弹性体组件被看作是可萃取物的主要来源。 橡胶密封垫可由于与推进剂相溶而发生膨胀。 七氟烷烃 (HFA) 推进剂已经被鉴定为传统剂氯氟烃 (CFC) 推进剂的合适替代物， 后者与平流层臭氧耗竭有关。 HPA 推进剂与配制 API 制剂必需的表面活性剂之间不相溶。 因此， 表面活性剂和乙醇（助溶剂） 通常配合使用以增大溶解性。 然而， 乙醇会导致弹性体膨胀、 增加垫片材料的可萃取物含量并影响阀杆和垫片间的润滑剂含量。 相关人员正在努力研发 HFA 推进剂的新配方并制造可萃取物/可浸出物含量更低的阀。
本应用简报重点介绍利用两套 GC/MS 系统鉴定过期 pMDI 设备中的挥发性和半挥发性可萃取化合物。 文中采用了两种分析类型：顶空进样和大体积液体进样。 采用强萃取条件研究塑料和橡胶组件， 目的在于对化学添加剂进行定量测定而非对药品可浸出物特性进行模拟。 采用不同溶剂和高温对 pMDI 组件中的化合物进行萃取 。